Farmaco per il PTSD di Otsuka bocciato dalla FDA: svolta mancata?

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha sollevato significative perplessità sull’efficacia del farmaco di Otsuka Pharma, il brexpiprazolo (con nome commerciale Rexulti), da utilizzare in combinazione con lo Zoloft di Viatris, nel trattamento del Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD) negli adulti. Questa valutazione preliminare, resa nota mercoledì 16 luglio 2025, precede una cruciale riunione di esperti indipendenti prevista per venerdì, che dovrà formulare raccomandazioni sull’approvazione della combinazione farmacologica. Tali criticità emergono da risultati considerati incoerenti negli studi clinici condotti, con un effetto terapeutico giudicato modesto e potenzialmente non significativo dal punto di vista clinico.

La richiesta di approvazione da parte di Otsuka si basava sui dati di uno studio di fase intermedia e di due studi di fase avanzata, che confrontavano l’efficacia della combinazione di brexpiprazolo e Zoloft rispetto alla sola monoterapia con sertralina (il principio attivo dello Zoloft). Contrariamente alle anticipazioni iniziali, gli esperti esaminatori della FDA hanno rivelato che uno dei trial clinici in fase avanzata ha prodotto risultati privi di differenze statisticamente significative nell’efficacia del trattamento tra i due gruppi analizzati. Inoltre, le carenze statistiche e metodologiche dello studio intermedio alimentano dubbi circa la solidità dei dati utilizzati a sostegno dell’efficacia terapeutica. Tale situazione suscita interrogativi non solo riguardo all’‘efficacia specifica’, bensì anche sulle complesse sfide legate allo sviluppo terapeutico per condizioni intricate come il PTSD stesso. Il brexpiprazolo risulta attualmente approvato negli Stati Uniti per gestire l’agitazione nei pazienti con malattia di Alzheimer e nel trattamento dell’adulto colpito da disturbo depressivo maggiore o schizofrenia. La collaborazione nello sviluppo tra Otsuka e il gruppo farmaceutico danese Lundbeck testimonia un forte impegno verso le problematiche legate alla salute mentale; tuttavia, gli sviluppi recenti fanno emergere chiaramente quanto sia arduo identificare soluzioni durature a problemi tanto complessi.

L’agenzia regolatoria aveva già posticipato la sua decisione iniziale, prevista per l’8 febbraio scorso, chiedendo il parere del comitato consultivo su aspetti specifici della domanda di commercializzazione. Attualmente, la FDA non ha ancora fissato una nuova data per la decisione finale. Va sottolineato che, se approvata, questa combinazione farmacologica rappresenterebbe il primo nuovo trattamento per il PTSD approvato negli Stati Uniti in oltre trent’anni, dopo l’approvazione di Zoloft e Paxil (un farmaco di GSK). In questo scenario emerge con chiarezza l’urgente necessità di sviluppare strategie terapeutiche all’avanguardia per i numerosi soggetti colpiti; al contempo, si sottolinea l’importanza della prudenza nel dare il via libera a medicinali la cui efficacia non risulta ancora completamente accertata. Il PTSD rappresenta una patologia mentale estremamente grave, originatasi da traumi e caratterizzata da sintomi come gli incessanti flashback, le reiterate esperienze oniriche inquietanti e una forma di ansia costante che influiscono in modo significativo sulla vita quotidiana dei pazienti.

La complessità neurobiologica del PTSD: Un quadro ancora da delineare

La neurobiologia del Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD) è un campo di studio in costante evoluzione e approfondimento, poiché i meccanismi precisi che collegano l’esposizione a un evento traumatico alle conseguenze neurobiologiche sottostanti non sono ancora pienamente compresi. Tuttavia, la ricerca attuale suggerisce che la neurobiologia del PTSD è multifattoriale e strettamente legata a fattori evoluzionistici.

I fattori endocrini coinvolgono principalmente l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), un sistema che risponde fisiologicamente a diversi fattori di stress. In condizioni di stress, l’ipotalamo produce la corticotropina (CRH), che a sua volta stimola l’ipofisi a rilasciare adrenocorticotropina (ACTH). L’ACTH, infine, induce le ghiandole surrenali a rilasciare cortisolo, un ormone glucocorticoide. Numerosi studi hanno documentato una diminuzione della concentrazione di cortisolo nel sangue e nelle urine nei pazienti con PTSD rispetto a soggetti sani. La diminuzione osservata potrebbe derivare da una risposta amplificata dell’HPA a stimoli di feedback negativo, che viene perpetuata da un numero crescente di recettori per i glucocorticoidi riscontrati nei malati. L’impiego di idrocortisone potrebbe confermare l’importanza cruciale dell’HPA e rivelarne eventuali anomalie associate al PTSD.

Spostandoci ai neurotrasmettitori, le catecolamine, incluse la dopamina (DA) e la noradrenalina (NE), rivestono ruoli primari nella dinamica patologica. È stato documentato che i livelli urinari di dopamina aumentano negli individui affetti da PTSD, indicando così una connessione tra l’alterazione nell’asse HPA e un’accresciuta liberazione della dopamina durante eventi stressanti. Anche se gli aspetti riguardanti il sistema serotoninergico (5HT) restano parzialmente enigmatici rispetto al PTSD, sembra comunque che trovi conferma nel successo clinico degli SSRI come trattamento efficace. Per quanto riguarda il neurotrasmettitore inibitorio predominante del cervello,, presenta notevoli alterazioni; indagini attraverso immagini PET hanno mostrato riduzioni significative nella densità dei recettori benzodiazepinici associati con GABAA situati nelle aree cerebrali della corteccia prefrontale, del talamo e ippocampo tra chi è colpito dal trauma postraumatico. Il più recente elemento neurobiologico di notevole interesse è rappresentato dal neuropeptide Y (NPY), un polipeptide capace di regolare una serie di funzioni fisiologiche e di ostacolare il circuito CRH/NE implicato nelle reazioni da stress e nella manifestazione della paura. I soggetti affetti da PTSD mostrano un marcato abbassamento dei livelli plasmatici di NPY; al contrario, coloro che presentano concentrazioni elevate sembrerebbero possedere una resistenza emotiva superiore.

Inoltre, la disfunzione del cortisolo si rivela essere un meccanismo fondamentale responsabile delle alterazioni strutturali in regioni cerebrali essenziali quali l’ippocampo e l’amigdala, generando così nuove direzioni per le future indagini scientifiche, nonché opportunità innovative per i trattamenti.

La terapia dello specchio: Un approccio promettente oltre la farmacologia

In un contesto in cui le opzioni farmacologiche per condizioni complesse come il PTSD mostrano limiti e incertezze, ci si sta spostando sempre più verso approcci terapeutici alternativi. La tecnica della terapia dello specchio dimostra notevoli benefici, fornendo spunti per il trattamento dei traumi.

Questa tecnica innovativa, introdotta nei programmi di cura per disturbi alimentari, mira a lavorare con la percezione corporea e l’autopercezione, componenti critiche spesso alterate a seguito di eventi traumatici.

Per i pazienti con disturbi alimentari, l’esposizione allo specchio è fonte di immensa sofferenza, caratterizzata da elevati livelli di ansia e giudizio negativo. Paradoxalmente, molti si trovano in una compulsione a specchiarsi, cercando conferme di un’immagine riflessa dolorosa.

La complessità di questo processo dimostra la sua natura mirata e specialistica. Le sedute, supportate da strumenti di misura come Body Shape Questionnaire (BSQ) e Body Uneasiness Test (BUT), mostrano come pensieri e sensazioni disfunzionali perdano gradualmente il loro potere patogeno, favorendo l’accettazione del proprio Sé Corporeo.

Oltre la chimica: Una visione integrata per la salute mentale

Nell’ambito della salute mentale moderna, emerge con crescente chiarezza la necessità di superare una visione esclusivamente farmacologica del benessere psichico. La vicenda del farmaco di Otsuka per il PTSD è un’eco profonda di questa consapevolezza. Risulta cruciale considerare approcci integrati che possano sostenere la complessità umana.

Le nuove linee guida APA 2025 evidenziano come le terapie psicologiche, quali la Terapia di Esposizione Prolungata e la CBT focalizzata sul trauma, abbiano una raccomandazione più forte rispetto a metodi come l’EMDR. Queste pur essendo riconosciute efficaci, richiedono un lavoro sinergico con il supporto farmacologico.

Il concetto di embodiment è fondamentale in questo dibattito. Oggi sappiamo che la mente e il corpo non sono entità separate, ma soggetti a interazioni complesse. Strumenti tecnici come la stimolazione magnetica transcranica e i farmaci psichedelici stanno guadagnando sempre più spazio, promettendo nuove soluzioni per il trattamento del trauma.

Un approccio olistico mente-corpo è promettente, poiché affronta il trauma non solo sul piano psicologico, ma anche corporeo, mirando a una guarigione più completa e duratura.